行业资讯 | 深度探讨合成生物学领域的“酶”

黄华教授，学术界与工业界的资深酶学专家，博士毕业于美国新墨西哥大学结构酶学，随后在美国伊利诺伊大学香槟分校从事酶组学及酶工程博士后研究。当前黄华教授在华南师范…

黄华教授，学术界与工业界的资深酶学专家，博士毕业于美国新墨西哥大学结构酶学，随后在美国伊利诺伊大学香槟分校从事酶组学及酶工程博士后研究。当前黄华教授在华南师范大学生命科学学院从事微生物酶资源的鉴定与改造，实现微生物代谢、微生物发酵以及微生物酶工业催化的理论与应用研究。黄华教授发表相关领域SCI论文12篇，现承担国家自然科学基金“酶组学”面上项目“酶组学法揭示糖酸在人体微生物中的转化网络”。同时，黄华教授也担任酶成品生物酶学首席科学家。近日，松禾团队邀请到学术界与工业界的资深酶学专家黄华教授，深度探讨了酶催化技术的应用、酶制剂的开发、放大难点、生物合成方式的选择、酶催化的路径筛选、平台化技术的搭建、工业化放大的know how、基因片段和底盘细胞的筛选、企业发展战略这九个方面问题，旨在为从事合成生物学领域的科学家、企业家和投资家提供行业分享与借鉴意义。 1、酶催化的作用张冲：酶催化应用，可分为直接以酶制剂作为产品和通过酶催化生产产品两种业务模式，这两类的主要差异以及各自主要的适用场景是什么？黄华：酶和蛋白同属一类，一般来说，蛋白不具有直接催化功能，而酶往往同时兼具结合、催化两种功能。酶催化的应用范围很广，例如食品加工、药物中间体转化、生物传感器等；这些都体现在酶的催化应用模式方块，也是我们公司做的业务之一。而蛋白本身则可以作为产品，例如医药的抗体蛋白、胶原蛋白还有索马甜蛋白等，均是蛋白作为产品直接应用。张冲：应用于工业或者食品等不同行业的酶制剂及酶催化的产品，例如食品添加酶可以使肉更嫩一些，或者洗衣粉里添加酶。这两种模式是我们直接把酶销售还是作为生产工具？黄华：以上两种模式我们既可以销售酶也可以作为生产工具。例如诺维信、溢多利等酶制剂公司可以发酵生产谷氨酰胺转氨酶(TG酶,又名Meat glue肉胶酶)然后提供给肉类加工企业使用重构碎肉结构变成高附加值的肉；当然如果需求量很大，肉类公司也可以自己开发该类酶的发酵生产工艺。我们公司现在采用的是把酶作为生产工具，自己生产的酶自己用。张冲：除了生物医药、农业和化工，在其他哪些领域里会用到酶催化技术？黄华：酶作为生物体内的催化剂，其应用场景非常广泛；一言一概之，市面上凡是涉及到生物相关应用产品与技术基本上都可以找到对应的酶技术应用。除了生物医药、农业与化工等常见的应用领域，酶还被应用于化妆品行业，如超氧歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(Catalase)现已被应用于化妆品配方中以清除自由基，来源于菠萝、木瓜的蛋白酶(Proteolytic enzymes)、组织二酰基甘油酰基转移酶(DGAT-1)可被用于使皮肤更光滑，还有一些其它酶(如Prolyl hydroxylases等)添加在化妆品中可以防止粉刺、皮肤老化、色素沉着以及清除死细胞等；酶在食品及保健品生产与加工中也具有比较宽的应用，如乳业的脱乳糖牛奶、华肽生物的功能肽食品、华熙生物玻尿酸聚合度的酶定点切割等；酶也被应用于生物传感器：例如辣根过氧化物酶(HRP)生物传感器以检测食品、环境、医药中的过氧化氢(H2O2)，葡萄糖氧化酶(GOx)传感器监测血糖浓度，漆酶生物传感器检测多巴胺等等；酶在家畜饲养行业中的应用也具有悠久的历史，尤其是木聚糖酶与β-葡聚糖酶，通过在动物饲料里添加该类酶可以有效提高家畜对饲料的利用率；与此同时，生物酶也是环境治理与修复的一个重要构成部分，譬如脱卤酶(Dehalogenase)对含卤有机废物的降解处理以及最近报道比较火热的PET 解聚酶降解自然环境中的塑料废弃物等等。固定化酶(Immobilized Enzyme)的连续流催化(Continuous Flow)应用 2、酶制剂的开发张冲：是否可以理解为用酶制剂做产品难度很大？黄华：总体来说，酶制剂生产具有门槛相对较低但做大、做好很难的特点。现阶段，酶的实验室小量发酵生产、活性表征已成为生命科学研究的一个基本配置，但是在发酵酶种类、酶来源以及发酵规模化方面仍然很有限；这主要体现以下两个方面，一是迄今为止，自然界中很多大量具有巨大应用潜力的金属酶(Metalloenzyme)以及大量来自植物、昆虫或动物的酶/蛋白仍无法有效的发酵生产，二是在酶的规模化生产过程中，酶的高活力以及酶活力稳定性表达方面生产经验与科学知识都很欠缺。这直接导致国内很多高品质的酶制剂仍然被一些国际大公司把持：如诺维信、AB Enzyme、天野、NEB等。张冲：我们有没有可能通过反向工程通过测序把国外好的做出来？黄华：通过测序我们可以快速定位酶的序列，但是对于酶制剂生产而言，其序列信息的获取仅为产品开发的第一步，而其最终酶品质更多的决定于其它因素，如质粒、底盘细胞的选择、发酵工艺细节等。当今的信息环境为我们提供了大量直接相关、间接相关抑或是误导性的信息，通过对这些信息的深度分析、筛选、排除我们基本上能确定具体实践方案，但这并不能构成具体产品的生产优势，其真正的优势往往是市面上很难找到的，需要自己不断实践所积累的实验细节。对于国内酶制剂生产行业而言，酶的高活力表达以及高稳定发酵生产需要我们通过长期的、大量的实践摸索并最终形成一门指导性的专业学科。张冲：现在做的很多一些特殊的反应，这个酶实际上是我们采购的酶吗？黄华：不是的，这些酶是我们自己生产的。如上所述，现今我们将酶是作为一个生产工具，我们自己设计、发酵产酶，然后自己用酶做我们所需要的产品，现阶段还未考虑给外单位提供酶制剂。整个酶的开发、生产流程是与具体项目开发进程同步的，首先我们获得想要的酶(筛选/改造), 然后小量测试、表达该酶，此时少量的酶则被用来做小量的产品转化；随着产品转化浓度、体积的不断增大，产酶发酵罐也会越来越大，发酵细节参数也会越来越多；依此步骤直到实现最终产品的规模化生产。所以在整个产品开发周期，酶的发酵生产所占的比重是逐渐增大的。张冲：我们未来有可能把自己开发的酶去销售吗？黄华：这是一个商业策略问题。随着公司发酵部门的逐渐壮大，我们今后一定会朝酶制剂领域的商业方向拓展，但是具体到催化剂产品的酶是否去销售或者哪些酶会去商业化我们一定会慎重决策。食品级酶、工业级酶 3、酶催化和细胞工厂的放大难点张冲：酶催化即所谓的胞外合成，细胞工厂即所谓的胞内合成。这两种生物合成方式在工业放大各自遇到的难点是什么呢？黄华：酶工业化分为两个环节：一个是酶的规模化发酵，二个是酶的工业催化应用。利用酶做催化剂应用相对简单，因为相比于传统的化工生产，酶催化条件更简单、更容易控制，酶催化利用水作为反应介质，通常室温、常压搅拌就能实现，因此酶工业化的难点存在于酶发酵生产的规模化。细胞工厂的工业化略有不同，它将酶工业化的两个环节进行了合并，这使得菌株的规模化发酵应用成为其唯一需要攻克的目标。当然酶工业化发酵生产的目标是酶，而细胞工厂菌株发酵生产的产品是代谢物(如PHA、麻黄碱等)，由于细胞内代谢物生物合成往往涉及到一系列酶基因的表达、调控以及催化，因此通常而言细胞工厂的规模化发酵工艺会更复杂。由以上比较也可以看出，无论是酶催化还是细胞工厂，本质上都是利用生物催化剂-酶的化合物转化能力；虽然细胞工厂利用整合的概念一劳永逸的将代谢物转化所涉及到的所有…

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