皱纹橡皮擦——芋螺毒素肽

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新的一年，又是新的开始，不知道众多小仙女是否还如往常般期待小编的最新文章呢？嘻嘻~话不多说，让我们进入正题！老话说得好：美丽，甚至看起来无害的东西，往往最为致命！！！例如陆地上的毒蛇类、海洋里的芋螺、甚至微观世界的肉毒杆菌….它们产生的神经毒素让人“闻风丧胆”。就海洋腹足纲软体动物芋螺(Conus) 而言，其毒液管/毒囊内壁毒腺分泌的芋螺毒素就含几百甚至上千种小分子神经毒素，因此被称为“鸡尾酒毒素”。这些毒素的主要成分是活性多肽化合物，它们对不同的离子通道及神经受体具有高度特异性。芋螺毒素的毒性极强，致死剂量为10μg/kg：一旦中招，“受害者”会出现麻痹、抽搐、瘫痪、死亡等现象。图1.不同种类的芋螺但是！这危险的“小东西”也有其迷人之处，各位看官先别急着退避三舍，说不定看完这篇文章后你还会喜欢上它呢~ 家族枝繁叶茂 20世纪80年代，Olivera等人首次从芋螺中分离出了芋螺毒素，由于功能独特、副作用小、靶向明确等优点，已成为药理学、生物医学等领域关注的重点。据文献研究，全世界有＞500种芋螺，每种芋螺可能存在50~200种毒素，据此估计全球约有2.5~10万种不同的芋螺毒素，规模十分庞大。但迄今为止，已发现和研究的芋螺毒素还未及总量的1‰，仍有极大的探索空间。芋螺毒素的分子量较小，一般由10~40个氨基酸残基组成，富含半胱氨酸、二硫键，其基因前体具有高度保守的信号肽。根据前体蛋白信号肽的保守性，芋螺毒素可分为A、O、T、M、P、I等多个超家族。每个超家族的成员均具有共同且保守的二硫键连接方式和信号肽序列。而根据其作用靶点的不同，每个超家族又可进一步细分为α-、μ-、δ-、γ-等若干家族。图2.芋螺毒素的超能家族迄今为止，科学家们已确定了5类具有活性的芋螺毒素，分别为 α型，δ型，κ型，μ型、ω型： ● α-芋螺毒素可抑制烟碱乙酰胆碱受体； ● δ-芋螺毒素抑制电压依赖性Na+通道； ● κ-芋螺毒素抑制K+通道； ● μ-芋螺毒素抑制肌肉中的电压依赖性Na+通道； ● ω-芋螺毒素抑制N型电压依赖性Ca2+通道。图3.各类芋螺毒素位点不难看出，芋螺毒素主要作用于各类离子通道钠离子通道、钙离子通道、钾离子通道及烟碱乙酰胆碱受体，而正因如此，其被认为是潜在的“抗皱神器”！芋螺毒素和抗皱？且听我细细道来~ 主角登台芋螺毒素肽是通过实验室模拟芋螺分泌的毒素，经过排序后人工合成的仿生肽，是发现最小的核酸编码的动物神经毒素肽，也是二硫键密度最高的小肽。其能特异性阻断肌肉中神经元的电流传导，抑制肌肉收缩，进而淡化皱纹，使肌肤“回春”。 ● 皱纹的形成皱纹是如何产生的呢？这就要从神经系统及其神经元说起了~ 神经系统由神经元 (含树突和轴突)组成，可维持机体内环境稳态、协调内外部环境。神经元负责将受到的刺激(如大脑发出的指令)转为动作电位并进行传递。动作电位到达突触末梢后，会促使钙离子通道打开以增加膜内的钙离子浓度，促使突触前膜中游离的突触小泡将神经递质（乙酰胆碱，ACh）扩散到突触间隙中。图4.神经元结构图这些神经递质与突触后膜上的烟碱胆碱受体结合后，会开启阳离子通道（钠离子和钾离子），Na+与K+形成的离子电流压差使终板膜发生去极化，产生终极电位，从而促使肌肉收缩。我们平时的各种表情(喜、怒、哀、乐)，便是介由神经中枢系统调控面部肌肉收缩形成的。图5.神经元传导动作信号此外，神经元的预热特性对肌肉收缩也会产生影响。接下来，就让我们通过一个小游戏，来了解下神经元的预热特性吧~ 请问：后裔射下的是什么？小编我回答的是：月亮。当时我就纳闷了，明明这是个常识性问题，为啥我还答错了？后来我才知道这是源于神经元的预热特性：近期被激活过的神经元，它对输入做出反应的灵敏性会更高。在念了十遍“月亮”后，我的神经元早已支配我把“月亮”二字挂在嘴边了~ 回归正题~我们每天都在做表情，肌肉也会受神经元的预热特性随时收缩，这种长久性反复运动便会形成皱纹。此外，皮肤常处于缺水状况、面部表情过于生动、皮肤反复的折叠等均会加深皱纹。甚至最后演化成静态纹，如眼角纹、法令纹、表情纹等。 ● 芋螺毒素的作用机制芋螺毒素能特异性抑制神经元中的电压依赖型钠离子通道、钙离子通道以及乙酰胆碱受体，从而阻断动作电位的传导，使板膜无法去极化，抑制肌肉收缩，最终达到预防和减少皱纹的效果。值得一提的是：芋螺毒素的阻断率＞90%，并保留了部分的神经肌肉电流传递，这既可避免脸部瘫痪，又不会使皮肤过于紧绷和僵硬，从而达到自然祛皱的效果。目前，运用在化妆品领域的芋螺毒素主要来自 μ家族，其中最为知名的是 μ-conotoxin CnIIIC 。如瑞士Activen 公司开发的祛皱产品XEP™-018，能靶向阻断NaV1.4（IC(50)= 1.3 nM）和Nav1.2(所需剂量：1μM)通道。3% XEP™-018即可实现祛皱，且不产生细胞毒性、皮肤刺激性、过敏性等。图6.XEP TM -018 ● 优势与潜力写到这，小编开始激动了~芋螺毒素未来可期呀！这不禁让我想将其与市面上最火的两款抗皱神器——肉毒素、乙酰基六肽-8来比较：图7.三种祛皱原料的对比这么看下来，芋螺毒素妥妥的就是明日之星哇~但仅凭着小编的嘴，当然没有可信度，那我再给你点安全感？ ● 相关实验据Activen相关实验披露，33名受试者使用3% XEP™-018单次涂抹于眼角和前额处，2hr后，通过试验测试发现，皱纹深度和皱褶整体明显减少。（ST:皱纹深度、SA:皱纹密度、SQ:粗糙度、STM:全脸皱纹区）图8.眼角和前额皱纹的变化情况图9.试验前和2hr后前额和眼角图像 Activen还招募了24名志愿者，在所有志愿者的半边脸上分别涂抹含有XEP-018的阳离子配方、水凝胶配方和硅基配方，并测量实验开始时、2hr、8hr的鱼尾纹长度。结果证明，XEP™-018在8hr后的主要皱纹起皱长度显著减少。其中，阳离子配方可显著减少79%鱼尾纹，并提升了93%皮肤紧致度。（ST:皱纹深度、SA:皱纹密度、SQ:粗糙度、STM:全脸皱纹区）图10.试验数据此外，Activen在对XEP™-018进行大量的研究后发现，其渗透会受到配方的影响。在一项试验中，Activen将3个志愿者的腹部皮肤样本分成7种切片，分别对应接触7个测试条件（非离子组、阴离子组、阳离子组、液体结晶组、油包水组、水基组、阳性对照组，每组都添加等量的XEPTM-18 溶液）。其中，阳性对照是直接在皮肤上使用 XEPTM-18 水溶液 (12 D-Squom)，8 hr后进行研究，通过LCMS测定各组的受体角质层、表皮、真皮中的XEPTM-18平均数量。由试验数据可知，水基配方和阳离子配方的XEPTM-18平均含量最多，其经皮渗透性效果最佳。图11.每种测试配方的每一皮肤层数量格局打开你以为这样就完了？看看芋螺毒素的家族规模，就知道人家的路才不会走的这么“窄”呢~ ω-芋螺多肽中的几种亚型结构如ω-conotoxinCVID、ω-conotoxinMVIIA、ω-conotoxinGVIA等可通过阻断N-型钙离子通道(主要作用于神经纤维上疼痛的传…

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